비소세포 폐암 환자, 면역항암제로 계속 치료받은 경우 종양 성장 더 빨라져
비소세포 폐암 환자가 항암 화학요법보다 면역항암요법으로 1차 치료를 받고 그 이후에 계속 면역항암요법으로 치료받는 경우 종양 성장이 더 빨라져 생존 가능성이 크게 줄어드는 일이 더 흔한 것이 후향적인 연구에서 발견되었다.

즉 다기관 연구는 (면역 치료제인) PD-1 억제제나 PD-L1 억제제로 (1차 치료를 받은 후) 2차 치료나 후속적 치료를 받은 환자는 13.8%에서 고진행성 질병(HPD)이 나타났고 그 반면에 1가지 화학요법으로만 치료받은 환자는 5.1%에서 고진행성 질병이 나타난 것을 발견한 것이다.

또 고진행성 질병이 나타난 환자들은 면역항암요법으로 치료받은 경우 전반적인 평균(중앙치) 생존기간이 3.4개월이었고 이는 표준화학요법으로 치료받은 경우의 6.2개월보다 훨씬 더 나빴다. 참고로 고진행성 질병은 (치료 반응에 대한) 최초의 평가에서 종양 성장률(TGR)이 50% 이상 증가하는 경우로 정의한다.

이 연구에서는 고진행성 질병이 많은 전이 부위와 나쁜 생존율과 상관관계가 있고 이는 비소세포 폐암 환자 중 일부(하위집단)에게는 면역항암제가 유해한 영향을 미치는 것을 시사한다고 연구진은 기술하고 있다. 고진행성 질병에 관련된 분자 메커니즘을 밝히려면 추가적인 연구가 필요하다고 연구진은 부언해서 기술하고 있다. 관문억제제로 치료받는 경우 진행성 암은 9%, 두경부암 환자는 29%에서 고진행성 질병이 나타나는 것으로 이전에 보고가 되었다. 연구진은 임상의들이 치료방법을 결정할 때 고진행성 질병에 유의할 필요가 있는 것을 시사했다.

이번 연구는 이전에 발표된 2건의 다른 연구와 더불어 질병의 자연적인 변천으로 생기는 질병의 진행인지, 치료로 인해 생기는 진행인지를 구분하기 위해서는 종양 성장률을 계량화하는 것이 중요한 것을 부각시켰다고 연구진은 말했다. 미네소타 주 로체스터의 메이오 클리닉의 의사인 아론 맨스필드는 오늘 메드페이지에 이런 연구결과들은 자신의 임상경험과 일치하고 어떤 환자들이 면역항암제로 이득을 볼는지 못 볼는지를 더 잘 예측하는 방법이 필요한 것에 동의한다고 말했다. PD-L1 억제제나 종양 돌연변이 부담은 자체적인 한계를 가지고 있다고 그는 말했다. 이것이 내가 알고 있는 비소세포 폐암의 가장 큰 특징이라고 맨스필드는 덧붙여 말했다. 그는 이번 연구에 참여하지 않았다.

이들 데이터를 보면 고진행성 질병이 면역요법으로 치료받은 환자들 중 일부(하위집단)에서 더 흔한 듯하다고 맨스필드는 설명했다. 면역항암제로 치료받는 중에 나타나는 고진행성 질병이 세포독성 화학요법으로 치료받는 중에도 나타날지, 또 최첨단 (복합치료법인) 항암면역요법으로 치료받는 환자들도 고진행성 질병을 앓을 위험이 있는지를 포함해서 여전이 많은 의문이 남는다고 그는 지적했다. 그는 고진행성 질병의 일반적인 정의를 제시할 필요가 있다는 연구진의 견해에 찬동했다.

우리는 간인지 부신인지 실제로 전이된 부위를 주시할 필요가 있고 종양뿐만 아니라 항종양 면역반응에 대해서도 분자를 깊이 있게 파악하는 분자 프로파일링이 필요하다고 그는 말했다. 만약 항종양 면역반응이 일어나지 않거나 여타 메커니즘으로 저해가 되면 PD-L 억제제나 PD-L1 억제제가 아무런 도움이 되지 않을 것이라고 그는 부언해서 말했다.

이번 연구를 실시하기 위해 프랑스의 8개 병원에서 진행성 소세포 폐암 환자로 요건에 해당하는 모든 환자로부터 자료를 후향적으로 수집했다. 이들 환자는 모두 다 2012년부터 2017년까지 (면역관문억제제인) 니볼루맙(옵디보)이나 펨브롤리주맙(키트루다)나 아테졸리주맙(테센트리크)나 혹은 더발루맙(임핀지)으로 치료를 받았었다. 2011년부터 2016년까지 프랑스의 4개 병원에서 치료받고 있던 동등한 진행성 소세포 폐암 환자들을 대조군으로 설정해서 그들의 자료도 수집했다. 이들 환자는 모두 다 1가지 백금계열 항암 화학요법으로 효과를 보지 못했었다.

PD-1 억제제나 PD-L1 억제제로 치료받은 환자로 요건에 해당하는 406명 중 63.8%가 남성이었고 46.3%인 188명이 65세 이상이었다. 72.4%인 294명이 비편평 조직학을 갖고 있었고 92.9%인 377명이 2차 치료나 후속적 치료에서 1가지 PD-1 억제제로 단일요법 치료를 받았다. 4.7%인 19명에게서 가짜 진행이 관찰되었다. 비록 PD-1 억제제나 PD-L1 억제제로 치료받기 전에 고진행성 질병이 전이 부위가 많은 것과 큰 상관관계가 있기는 하지만, 연구진은 기준선 종양 부하량과는 상관관계가 없는 것을 발견했다. 그러나 연구진은 고형암 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1이 규정하고 있는 표적 병변들이 항상 총 종량 부하량을 반영하지는 못하고 특히 폐 림프관염이나 뼈 전이나 흉막삼출/복막삼출 같은 측정 불가능 질병인 경우에 그러하다고 밝혔다.

연구진은 프랑스의 암 치료 센터인 구스타브 루시 연구소에서 치료받은 249명의 환자들 중 30.5%인 76명이 진행이 너무 빠르거나 사망하거나 혹은 표적 병변이 없는 이유로 종양 성장률 분석에서 배제되었기 때문에 고진행성 질병이 과소평가되어졌을 수가 있다고 지적했다. 그들이 언급한 연구 한계는 PD-L1의 발현이 71.2%인 289명의 환자에게 나타나지 않는 것이었다.

항암면역요법을 선택하려는 환자는 역효과가 나타날 수 있는 가능성에 유의해야 할 것이다.

참조: R. Ferrara et al., "Hyperprogressive Disease in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Treated With PD-1/PD-L1 Inhibitors or With Single-Agent Chemotherapy" JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1543-1552. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.3676.