암환자 개개인의 전이암, 돌연변이 공통적이다
스탠포드 대학교 의대와 여타 협력 기관들이 공동으로 실시한 연구에 의하면 과학자들이 개별적인 환자들의 암이 어떻게 전이하는지에 대해 핵심적인 이해를 하게 되었다고 한다. 이 연구는 암 성장을 밀어붙이는 돌연변이가 개별적인 환자의 전이암에 있어서는 공통적인 것을 발견한 것이다.

암 관련 사망은 대부분이 전이암 즉 원래의 원발종양으로부터 몸속의 먼 곳으로 퍼져나간 2차적인 종양으로 일어난다. 원발종양은 흔히 수술로 제거하지만 전이한 종양들은 전형적으로 표준 화학요법이나 표적 치료 같은 치료가 필요하다. 그런 새로운 표적 치료제의 성공은 모든 암 세포, 특히 전이한 종양의 세포에 들어있는 특정한 돌연변이의 존재에 달려있다.

암의 유전적 변이나 이질성을 밝혀내려는 연구는 지금까지는 대부분이 원발종양에 주로 초점을 맞추었다. 그런 정보가 엄청난 가치가 있기는 하지만 문제의 상당 부분이 간과된다. 암세포들은 변하고 진화하고 치료제를 회피하는 능력이 뛰어나고 특히 몸속에서 퍼지면서 그런 능력들이 커지는데 이런 문제가 간과되는 것이다.

스탠포드 대학교 의대의 방사선 의학 전임 강사인 죠하네스 라이터 박사는 이렇게 말했다.
“우리는 환자 개개인의 치료하지 않은 다양한 전이암으로부터 표본을 채취해서, 서로 중복되거나 서로 상이한 주도적인 돌연변이들이 뒤섞여있는 것을 관찰했다. 그러나 연산방법 분석을 통해 우리는 암 발생에 기여할 가능성이 가장 큰 주도적인 돌연변이가 개별적인 환자의 모든 전이암에 공통적인 것으로 추론했다.”

수십억 개의 세포로 구성된 종양은 유전자 돌연변이로 뒤범벅이 되어있다. 즉 암세포들과 정상세포들이 분열하면서 다수의 돌연변이를 갖게 된다. 암 발생에 크게 기여하는 주도적인 돌연변이들을 찾아내는 것은 의사들이 유전자 구성에 기초해서 환자의 암을 치료하는 것을 목표로 삼고 있는 정밀 종양햑에 있어서 결정적으로 중요하다.

의사들이 원발종양의 표본을 채취해서 주도적인 유전자 속에 있는 어떤 돌연변이를 발견하고 그걸 X 돌연변이라고 명명하고 그런 후 X 돌연변이를 갖고 있는 모든 세포를 죽이기 위해 주도적인 유전자를 표적으로 삼는 약품으로 암을 치료하게 될는지도 모른다고 라이터는 말했다.

암 발생에 주도적 유전자 돌연변이 있어
그는 계속해서 다음과 같이 설명했다.
“그러나 특정한 그 돌연변이가 환자의 전이암 중 일부에서만 존재한다면 어떻게 될까? X 돌연변이가 있는 세포들로 구성된 전이암만 치료에 반응을 보여서 줄어들거나 사라지게 될 것이지만, X 돌연변이가 없는 전이암은 계속 자라게 될 것이다. 만약 주도적인 돌연변이들이 전이암에 따라 서로 다르다면 결국에는 의사들이 환자의 암이 소멸(관해)하는 것을 보지 못하게 될 것이다. 그래서 주도적인 유전자 돌연변이들이 환자의 모든 전이암에 동일한지 아닌지를 우리가 아는 것은 아주 중요한 것이다.”

주도적인 돌연변이들은 종양형성에 관여하는 것으로 알려진 유전자들에서 생긴다. 전형적으로 세포분열을 통제하는 유전자 같은 것이 이에 속한다. 돌연변이가 일어나면 그런 유전자들은 세포가 제멋대로 분열하도록 선동해서 암이 생기게 하는 듯하다. 지난 수십 년 동안 암의 유형에 따라 주도적인 유전자가 수백 개 파악되었지만 비교적 적은 돌연변이가 개개인의 암의 발생에 중요한 것으로 생각되었었다. 게다가 어떤 돌연변이가 정말로 말썽꾸러기이고 어떤 것이 (우발적으로 생긴 무해한 돌연변이로 주도적인 유전자 내에서 생겼지만 그냥 편승하고 있는) 방관적인 돌연변이인지를 알아내는 것은 어렵다.

주도적인 유전자 돌연변이들이 어떤 환자의 암의 모든 전이암을 통틀어서 동일한지를 알아보기 위해서 라이터와 그의 동료들은 8가지 유형의 암에 걸린 환자 20명의 치료하지 않은 75개 전이암으로부터 DNA 표본을 채취해서 분석해보았는데, 개별적인 환자별로 최소한 2개의 다른 전이암으로부터 표본을 확실하게 채취했었다.

용의자를 일렬로 세워놓고 범인을 찾아내는 것처럼 연구진은 이미 알려진 주도적인 유전자들에서 발생하는 돌연변이들을 찾아낸 후 개별적인 환자들의 모든 전이암 표본에 그런 돌연변이들이 있는지를 조사해보았다. 연구진은 일부 암에서는 주도적인 유전자 돌연변이가 2개만 있는 것을 확인했고 다른 암에서는 많게는 18개가 있는 것을 확인했다.

공통적인 주도적인 돌연변이, 미래 암조직검사에 새로운 길
이렇게 얻은 자료를 이미 염기서열을 분석한 25,000개가 넘는 암의 돌연변이 자료를 보유하고 있는 대규모 데이터베이스를 이용해서 분석을 해서, 연구진은 개인의 모든 전이암에 공존하는 주도적인 유전자 돌연변이들이 이미 염기서열을 분석한 암에서도 흔하게 돌연변이가 일어나는 것을 발견했는데, 이는 그런 돌연변이들이 암을 밀어붙여서 암 발생 과정에 결정적인 역할을 하는 진정한 주도적인 돌연변이인 것을 시사하는 것이다.

연구진은 또 환자의 모든 전이암에서 공통으로 발견되지 않는 소수의 주도적인 돌연변이들은 작용에 영향을 거의 미치지 못하는 것으로 예상되는 것도 발견했다. 다시 말하면 모든 전이암에 공존하지 않는 돌연변이들은 주도적인 유전자에서 발생하지만 (그냥 편승하고 있는) 방관적인 돌연변이인 듯하고 암 발생 과정에 결정적인 역할을 하지 않는 듯한 것이다. 이런 연구결과는 미래에 암 조직검사 결과를 이해하고 판단하는 데 새로운 길을 열어줄 수가 있다고 라이터는 말했다.

코호트의 규모가 작아서 현재로는 연구결과를 일반화하기는 시기상조라고 라이터는 말했다. 그러나 이번 연구는 단 1개 전이암의 종양 표본들이 어떤 환자의 암의 주도적인 돌연변이들을 모두 다 망라하고 있는 것을 시사하고 있다. 추후 연구를 더 확대해서 여러 가지 다른 유형의 암을 앓고 있는 더 많은 환자들을 포함시켜 연구하는 것을 라이터는 희망하고 있다.

“치료를 받지 않은 전이암에 우리가 접근할 수 있는 것은 드문 일이고 환자들로서는 운이 좋은 것이지만, 이번 연구결과가 규모가 더 큰 코호트에 있어서도 적용이 되는지를 살펴보고자 한다. 치료를 이미 받은 표본에 대한 연구들은 암 진화의 메커니즘에 대해 동일한 통찰력을 제시할 수가 없다. 관찰한 돌연변이들이 치료의 결과로 생겼을 수가 있고 다른 방법으로 치료하거나 치료를 하지 않았을 때는 나타나지 않을 수도 있기 때문이다. 공통적인 주도적인 돌연변이가 있다는 연구결과가 20개나 30개 유형의 암과 수백 개의 치료받지 않은 표본에서도 적용이 되는지를 우리는 확인해보려고 한다.“

참조: J. G. Reiter et al., "Minimal functional driver gene heterogeneity among untreated metastases" Science. 2018 Sep 7;361(6406):1033-1037.