생체시계 조절장치 Per2, 종양 억제 유전자로 작용
오랫동안 의사들은 BRCA1과 BRCA2 유전자의 돌연변이와 유방암 발생 위험 증가를 결부시켰다. 그러나 텍사스 A&M 대학교 연구진은 이제 유방암에 영향을 미치는 듯한 (인체의 24시간 주기리듬과 관련되어 있는) 또 다른 유전자를 확인했다.

텍사스 A&M 대학교 수의학 및 생의과학 대학(CVM)의 웨스턴 포터 교수와 그의 연구진은 개별적인 세포의 말초 (생체)시계에 있는 조절장치인 Per2가 포유류의 유선 발달에 중대한 기능을 수행하고, Per2가 억제되면 실험동물에서 유선의 발달이 심하게 저해되는 것을 발견했다.

이런 연구결과는 24시간 주기리듬의 교란, 즉 우리 뇌에 있는 중추 생체시계의 혼란이 암 진행이나 비만이나 일부 신경근육 질환이나 시차증을 포함한 여타 장애와 관련이 있다는 질병 목록을 더 늘리고 있다. 24시간 주기리듬은 뇌의 전방 시상하부에 있는 시교차 상핵(SCN)의 통제를 받는다. 시교차 상핵은 우리의 수면 패턴을 조정할 뿐만 아니라 매일 엇나가지 않고 24시간 주기로 작동하는 우리 몸의 다른 말초 시계들도 조정한다. 우리는 중추 생체시계를 갖고 있을 뿐만 아니라 우리의 모든 세포도 각각 말초 시계를 갖고 있으며 그런 말초 시계들은 중추 생체시계와 협력한다고 포터는 말했다. 아침에 일어나면 햇빛을 보고, 그런 햇빛이 바로 뇌로 들어와서 24시간 주기라는 과정을 조절하는 그런 분자적 메커니즘을 유발한다고 그는 설명했다.

이번 연구에서 포터의 연구진은 24시간 주기리듬에 부정적인 영향을 미치거나 반대로 균형을 맞추어주는 Per2를 평가했다. 포터는 이렇게 설명했다.
“부정적인 피드백 메커니즘과 긍정적인 피드백 메커니즘은 오르내리면서 끝없이 균형을 이루고 있다. 한 가지 메커니즘은 대낮에 작동하고 다른 메커니즘은 한밤중에 작동해서, 24시간 동안 오가면서 작동한다. 그러나 아침에 햇빛을 보면 초기상태로 재조정된다. Per2가 복귀하면 Per2가 BMAL 혹은 CLOCK이라 불리는 또 다른 유전자를 억제한다.”

Per2는 포유류의 유선 발달의 시간표를 지켜주는 일 이외에도 세포 분화와 세포 식별에 어떤 역할을 수행하는 결정적인 기능을 발휘한다는 이번 연구결과는 유방암에 Per2가 잠재적으로 중요한 역할을 하는 것을 나타낸다. 대부분의 유방 종양에서는 Per2 발현이 이루어지지 않는데, 그게 보호효과를 갖고 있는 듯한 것을 시사한다.

우리는 이들 유선이 소위 일종의 이능형 표현형을 갖고 있는 것을 발견했는데, 유선이 실제로는 암으로 진행하고 있는 것이라고 포터는 말했다. 이들 유선은 전암성 세포에서 볼 수 있는 많은 특징을 이미 갖고 있다. 포터는 계속해서 이렇게 말했다.
“우리는 이와 관련이 있는 메커니즘을 살펴보기 시작했고 Per2 상실과 관련이 있는 줄기세포 표지자가 더 깊은 밑바닥에 있고 그것이 더 침습적인 암의 특징인 것을 발견했다. 이는 Per2가 세포 식별과 관련이 있는 종양 억제 유전자로 작용하고 있다는 생각을 강화시켰다.”

미 국립암연구소 ‘24시간 주기리듬의 역할’, 올해 12개 도발적인 문제 중 하나
발달 중인 유선을 방해하는데 더하여, 포터는 이식 연구에서도 똑같은 결함을 보았다. 즉 발달 중인 유선의 유관이 성장하지 못하는 이유가 중추 생체시계 때문이 아니라 Per2 때문인 것을 보여주는 것을 보았다. 연구진은 다음 단계에서 야간 근무와 유방암 발생 위험 증가를 연관 지은 연구를 다시 살펴보는 것이다. 지금 현재 우리는 이번 연구결과가 인간과 어떻게 관련이 있는지를 조사하고 있다고 포터는 말했다. Per2의 수준 감소와 더 침습적인 특정한 유형의 유방암 간에 상관관계가 있는 것을 보여주는 연구들이 있고, 그래서 우리는 직접적인 관계가 있는 것으로 믿고 있다고 포터는 부언했다.

24시간 주기리듬과 그런 리듬이 인체에 미치는 영향을 이해하는 것은 과학계에 갈수록 더 중요해지고 있다. 2017년 노벨 의학상은 24시간 주기리듬을 통제하는 분자 메커니즘을 발견한 연구가들에게 수여되었고, 미국 국립 암 연구소는 최근에 암에서 작동하는 24시간 주기리듬의 역할을 금년의 12개 도발적인 문제 중 하나로 지명했다.

C. M. McQueen et al., "PER2 regulation of mammary gland development" Development. 2018 Mar 14;145(6).