암세포의 80%가 발효를 통해 에너지를 생산 - 바르부르크 효과
암세포가 성장에 필요한 에너지를 어떻게 조달하는지에 대한 새로운 이해가 암을 치료할 수 있는 새로운 가능성을 제시해주고 있다. 베일러 의대와 로스웰 파크 종합 암 센터의 연구진은 암 세포들이 글루코오스를 이용해서 에너지를 만들어내는 방법, 즉 바르부르크 경로와 암 성장 간의 (오랫동안 찾아왔던) 연관성을 확인했다. 그들은 바르부르크 경로에 있는 효소인 PFKFB4가 유방암을 강력하게 밀어붙이는 SRC-3를 활성화할 수 있는 것을 발견한 것이다. 이 연구결과는 과학 전문지인 네이쳐에 게재되었다.

1920년대에 오토 바르부르크와 그의 동료들은 암세포들이 정상 세포들보다 글루코오스를 더 많이 소비하는 것을 발견했다고 책임 저자로 분자 생물학 및 세포 생물학 석좌 교수이며 댄 L. 던컨 종합 암 센터의 기초 연구 부책임자인 버트 오말리 박사가 말했다. 세포들이 글루코오스로부터 에너지를 만들어내려면 2개 경로 중 하나를 이용할 수 있다. 1가지가 세포 내의 에너지 생산 시설인 미토콘드리아에서 에너지를 만들어내는 것으로 이것이 2번째 경로인 발효를 이용하는 방법보다 에너지, 즉 ATP를 훨씬 더 많이 만들어낸다. 정상 세포는 주로 미토콘드리아에 있는 경로를 이용해서 에너지를 만든다. 그러나 암세포는 약 80%가 자신의 물질대사를 개편해서 발효를 통해 우선적으로 에너지를 생산해내는 듯하다. 이런 현상을 바르부르크 효과라고 부른다.

오말리는 이렇게 말했다.
“이것은 오랫동안 미스터리였다. 왜 성장하기 위해 많은 에너지가 필요한 암세포가 다른 경로보다 ATP를 더 적제 생산하는 경로를 사용하는 것을 더 좋아할까? 바르부르크 경로를 이용하는 것이 암세포에게 유리한 점은 무엇일까? 우리 연구는 바로 이 미스터리를 새롭게 설명하고 있다.”

오말리의 실험실은 몇 년 전에 유전자 발현을 조절하는 중요한 역할을 수행하는 단백질인 SRC-3를 확인했다. 이 단백질이 암세포 대부분에서는 과잉생산되고, 그것이 이 단백질을 종양 유전자로 변모시킨다. 즉 비정상적인 성장과 침입과 전이와 항암제에 대한 내성에 관여하는 유전자를 활성화시킬 수가 있다. 만약 암세포들이 예를 들면 인산기를 SRC-3에 부착시켜 SRC-3를 변경하면 이 단백질이 과도하게 활동하는데 그게 많은 종양의 특징인 것이다.

우리는 SRC-3의 활동을 증진할 수 있는 인산기를 부착시키는 효소를 찾아내기 위해 조사를 실시했다고 제1 저자인 숩하모이 다스굽타 박사는 말했다. 다스굽타는 오말리의 실험실에서 이 연구를 실시할 당시에는 견습생 겸 전임강사였는데 지금은 로스웰 파크 종합 암 센터의 세포 스트레스 생물학 조교수로 활동하고 있다. 그는 계속해서 이렇게 말했다.
“우리는 PFKFB4라는 효소가 단백질인 SRC-3의 가장 강력한 조절자 중 하나인 것을 발견하고 놀랐었다. PFKFB4가 바르부르크 경로에 있는 설탕에 인산기만 부착할 수 있는 능력이 있는 것으로 잘 알려져 있었기 때문에 그런 일은 예상하지 못했던 것이다. 이 효소가 단백질에도 인산기를 부착할 수 있다고 밝힌 사람은 이전에는 없었다.”

PFKFB4가 SRC-3에 인산기를 부착하면 SRC-3가 유방암이나 다른 암을 강력하게 밀어붙이는 일종의 기관사로 변해버린다고 오말리는 설명했다. 나는 동물 모델에서 유방암의 진행에 관해 우리가 발견한 것에 가장 흥분하고 있다고 다스굽타는 말했다. 우리 데이터는 종양에서 PFKFB4나 SRC-3를 제거하면 유방암의 재발과 전이를 거의 완전히 제거할 수 있는 것을 보여주며, 게다가 SRC-3를 변형하면 SRC-3가 인산기를 받아들일 수가 없게 되어 결과적으로 종양을 통제할 수가 있다고 그는 설명했다.

이런 연구결과와 다른 연구결과로 인해 연구진은 처음으로 바르부르크 경로와 암 성장을 연관지을 수가 있었다. 바르부르크 경로에 관여하는 효소인 PFKFB4는 또 암 성장을 밀어붙이는 강력한 기관사인 SRC-3를 변형시킬 능력이 있다. PFKFB4나 SRC-3가 없거나 혹은 PFKFB4가 변형시킬 수 없는 형태로 SRC-3가 존재하면 유방암의 재발이나 전이를 막아버린다.

나에게 가장 흥미로운 것 중 하나는 우리가 거의 100년이나 된 미스터리를 일부 풀어버린 것이라고 오말리는 말했다. 또 우리 연구결과는 미래의 치료법에 잠재적으로 더 많이 개입할 수 있도록 해주고, 이는 유방암 재발이나 전이가 임상적으로 어려운 문제이기 때문에 중요하다고 그는 부언했다.

출처: S. Dasgupta et al., "Metabolic enzyme PFKFB4 activates transcriptional coactivator SRC-3 to drive breast cancer" Nature. 2018 Apr 3. doi: 10.1038/s41586-018-0018-1.