췌장암, 비정상적인 박테리아가 면역세포 폐쇄하는 세포요소 방출
췌장암 환자는 췌장의 박테리아 수가 1,000배 이상 증가하고 면역체계가 암세포를 공격하지 못하게 하는 종류의 박테리아가 우위를 점하게 된다.

실험동물과 (항상 2년 안에 치명적인 암인) 췌관 선암(PDA) 환자를 대상으로 실시한 연구의 결과이다. 뉴욕 대학교 의대와 펄머터 암 센터와 뉴욕 대학교 치과대학의 연구진이 실시한 이 연구는 미국 암 연구 협회가 발간하는 잡지인 <암 발견>을 통해 발표되었다.

구체적으로 이 연구는 실험동물을 항생제로 치료해서 장과 췌장으로부터 박테리아를 제거하면 암 성장이 지연되고 면역세포들이 기능을 회복해서 암세포를 다시 인식하게 되는 것을 발견했다. 경구 항생제는 또 이전에 췌장암 임상시험에서 실패한 일종의 면역요법인 면역관문 억제제의 효력을 약 3배 높여서 면역성이 강력한 항종양 능력을 갖도록 했다. 췌관 선암 환자들의 경우에는 병원성 장내 박테리아가 (정상적으로는 췌장으로부터 장으로 소화액을 배출해주는 관인) 췌관을 통해 췌장으로 이동하는 것이 실험을 통해 밝혀졌다. 이 비정상적인 박테리아들은 일단 췌장에 들어가면 면역체계를 폐쇄하는 세포 요소를 방출해서 암 성장을 촉진한다고 연구진은 말했다.

KRAS 같은 유전자에 생긴 복합적인 변화가 세포들이 비정상적으로 성장하게 만들고 췌장암 종양이 생기도록 하지만, 우리 연구는 박테리아가 암세포들 주변의 면역 환경을 바꾸어서 유전적 특질은 동일한데도 불구하고 어떤 환자들은 다른 환자들보다 암세포가 더 빠르게 성장하도록 하는 것을 보여주고 있다고 펄머터 암 센터의 종양 면역학 연구 프로그램의 공동 책임자로 논문의 공동 책임 저자인 조지 밀러 박사가 말했다.

우리 연구결과는 췌장암이 면역을 억제하고 진료로 그걸 역전시키는 것을 이해하는 데 영향을 미친다고 뉴욕 대학교 치과대학의 기초과학 및 두개안면 생물학 부교수로 공동 책임 저자인 디팍 섹세나 박사가 말했다. 그는 계속해서 다음과 같이 말했다.
“암세포에 대한 면역 반응을 폐쇄하는 능력이 가장 큰 박테리아의 종류를 확인해서 새로운 박테리아 기반 진단 검사를 개발하는 준비를 하고, 항생제와 면역요법을 결합하고, 아마도 고위험 환자들에게 암을 예방하는 유산균을 제공하는 것과 같은 연구들이 우리 실험실에서는 이미 실시되고 있다.”

췌장 종양의 나쁜 박테리아가 면역세포 관문 작동시켜
다른 한편으로 연구진은 췌장 내에 비정상적인 세포 성장을 유발하는 유전자 변화가 면역 반응도 바꾸어서 정상적인 사람들에게서 발견되는 것과는 다른 종류의 박테리아들의 성장을 선호하도록 하게 될는지도 모른다는 이론을 세우고 있다. 그와 달리 먹는 음식이나 다른 질병이나 혹은 흔한 약물 같은 환경 요인들도 장에 박테리아 변화를 유발해서 췌장의 미생물군에 반영이 될는지도 모른다.

원인이 무엇이든지 간에 이번 연구는 췌장암에는 프로테오박테리아나 방선균이나 푸소박테리아를 포함해서 훨씬 더 많은 박테리아가 있고, 그런 박테리아가 리포 다당류 같은 세포막 구성요소와 플라젤린 같은 단백질을 방출하고 그로 인해 췌장에서 핵심 면역세포인 대식세포가 면역을 억제하도록 변해버리는 것을 발견했다. 실험을 통해 항생제를 사용해서 박테리아를 제거하면 면역세포가 암세포를 인식하는 능력이 회복되고 췌장암 종양 성장이 지연되고 실험동물의 암세포 수가 50% 감소하는 것으로 드러났다.

관문은 면역세포에 있는 감지기로 올바른 신호를 받으면 관문을 닫아버리는데, 연구진은 췌장 종양에 있는 나쁜 박테리아가 면역세포 관문을 작동시키는 것을 발견했다. 이들 관문은 정상적으로는 면역체계가 자신의 인체 세포를 공격하지 못하도록 막아주는 역할을 하지만, 암세포가 이들 관문을 장악해서 암세포를 파괴하는 면역반응을 차단해버린다. 면역관문 억제제는 치료용 항체로 관문 단백질을 차단해서 면역체계가 다시 종양을 인식하도록 만들어준다.

췌관 선암 동물 모델에서 항생제를 추가하면 마치 종양을 공격할 수 있는 T세포가 증가하는 것처럼 관문 억제제의 성능이 개선된다고 밀러의 실험실의 박사후 연구원으로 제1 공동저자인 모틴 훈대인 박사가 말했다. 그는 계속해서 이렇게 말했다.
“우리 연구는 췌장암 환자들에게서 관찰된 것과 유사하게 관문 억제 단독만으로는 실험동물을 보호하지 못하는 것을 확인했다. 그 이유는 면역이 억제된 종양 환경에서는 활성화할 수 있는 면역세포가 너무 적기 때문인 듯하다.”

연구진은 다음 단계로 췌관 선암 환자를 대상으로 항생제 조합(시프로플록사신과 메트로니다졸)이 관문 억제제의 일종인 PD-1 항체의 효과를 개선할 수 있는지 여부를 테스트해보기 위해서 펄머터 암 센터에서 실시할 임상시험에 참여할 환자들을 곧 모집할 계획이라고 한다.

췌장암에 박테리아가 깊숙이 개입되어있는 점은 매우 중요한 발견으로 주목할만하다. 효과적인 췌장암 치료법이 개발되기를 기대해본다.

S. Pushalkar et al., "The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression" Cancer Discov. 2018 Apr;8(4):403-416