말라리아 치료약 클로로퀸, 내성 생긴 표적치료제를 되살리다

공격적인 교모세포종에 걸린 사람의 생존율은 비참하다. 나이가 26살인 리자 로젠달의 의사들은 그녀의 뇌종양이 항암치료에 내성이 생기고 다시 표적치료제에 대해서도 내성이 생기자 한두 달밖에 살 수 없다고 말했다.

이제 eLife 잡지를 통해 발표된 논문이 로센달의 뇌종양을 안정시키고 그녀의 삶의 양과 질을 모두 개선시킨 새로운 약물 병용에 대해 설명하고 있다. 즉 그녀의 치료약에 말라리아 치료약인 클로로퀸을 추가한 것이 로젠달의 암세포가 치료에 저항하기 위해 이용하던 필수적인 과정을 중지시켜버려 이전에는 효과를 발휘하지 못하게 된 표적치료제에 대해 암이 다시 민감해지도록 만들어버린 것이다. 로젠달과 함께 2명의 또 다른 뇌암 환자들이 이런 약물 병용으로 치료를 받았고 두 사람 다 비슷하게 놀라운 호전을 나타냈다. 리자는 자신이 21살일 때 자신의 뇌에 큰 덩어리가 있는 것을 의사들이 발견해서 즉시 절제해서 암인지 검사해보니 양성으로 나타났었다고 말했다.

콜로라도 대학교 암센터 연구원 겸 콜로라도 아동병원의 소아 암전문의로 이번 논문의 제1 저자인 진 멀카히-레비는 다음과 같이 말했다.
“리자는 살려는 의지가 아주 강한 젊은이이다. 그러나 병이 공격적인 위험성이 높은 교모세포종이어서 이런 치료를 우리가 시작하기 전까지 그녀는 이미 모든 치료방법을 다 시도해보았었다. 그녀는 이런 병용 치료방법에 기적적으로 반응을 했다. 4주가 지나자 그녀는 일어설 수가 있었고 팔과 다리와 손을 더 잘 쓸 수 있게 되었다.”

말라리아 치료제인 클로로퀸을 이렇게 허가를 받지 않은 방법으로 혁신적으로 사용하게 된 과학적 근거는 콜로라도 대학교 암센터 부소장인 앤드류 토번의 실험실에서 주로 만들어졌다. 이 실험실에서 멀카히-레비는 2009년부터 박사후 연구원으로 일했다. 토번의 실험실은 자식작용이라 불리는 세포과정을 연구하고 있다. 그리스어로 자기 자신을 먹어치운다는 자식작용은 세포 재활용 과정으로 오토파고솜이란 세포 소기관이 남아돌거나 위험한 물질을 감싸서 세포의 리소좀으로 운반해서 폐기처분하는 것을 말한다. 사실 자식작용을 처음으로 밝혀낸 사람은 요시모리 오수미로 2016년에 노벨의학상을 받았다.

마치 레고 키트를 해체하는 것처럼 자식작용은 불필요한 세포 구성물을 분해해서 에너지가 떨어지거나 독소와 병균으로부터 안전을 지켜야 할 때에 사용하기 위한 에너지와 단백질의 원료로 이용한다. 유감스럽게도 일부 암은 자식작용을 이용해서 치료약으로부터 자신의 안전을 지킨다.

멀카히-레비는 다음과 같이 말했다.
“나의 처음의 실험실 연구는 좀 실망스러웠다. 소아 뇌종양에 대해 자식작용을 억제하는 효과가 많이 있는 것 같지 않았었다. 그러나 그 다음에 우리는 모든 종양에 대해 효과가 있지는 않지만, 억제가 아주 효과를 발휘하는 일부 중양들이 있는 것을 발견했다. 멀카히-레비와 토번의 공동작업은 BRAF 유전자에 돌연변이가 생긴 암과 구체적으로는 BRAFV600E라는 돌연변이가 생긴 암이 특히 자식작용에 의존하는 것을 밝혀냈다. 이런 돌연변이가 처음으로 기술된 흑색종에 추가해서 상피모양 교모세포종이 특히 BRAFV600E 돌연변이를 갖고 있을 가능성이 있다.”

이런 점을 세롭게 이해하게 되면서 멀카히-레비는 토번의 기초과학 실험실과 콜로라도 대학교 암센터 연구원 겸 콜로라도 아동병원의 소아 신경종양학 칭설자로 암 전문의인 니콜라스 포어먼의 임상진료 간의 필수적인 연결고리가 되었다. 포어먼이 리자의 진료를 감독했다. 많은 수술과 방사선치료와 화학요법 치료를 받은 후 리자는 원래 BRAF+ 흑색종을 치료하기 위해 개발했지만 지금은 소아 뇌종양에 테스트를 해보고 있는 베무라페닙이란 약품을 복용하기 시작했다. 이 약품에 대한 리자의 반응은 베무라페닙 같은 BRAF 억제제로 치료받은 BRAF+암 환자에게 나타나는 전형적인 반응으로 통제가 되던 시기가 지나자 암이 추가적인 유전자 메커니즘을 개발해서 자신의 성장과 생존을 추진하고 약품을 무력화시키고 진행할 수 있게 되어버렸다.

종양세포가 의존하는 자식작용을 표적으로 하다
이 단계에서 해볼 수 있는 1가지 전략은 새로운 유전자 의존물을 예상하고 테스트하고 그런 후 다른 표적치료제로 새로운 의존물을 치료하는 것이다. 예를 들면 많은 BRAF+암은 BRAF 억제제로 치료하면 RAS나 NRAS나 EGFR이나 혹은 PTEN 같은 유전자에 변화가 생겨 내성이 유발되는데, 이런 많은 탈출경로를 표적으로 삼아 치료하는 치료제들이 있다. 그러나 어떤 암은 복합적인 내성 메커니즘을 만들어내고 또 다른 암들은 너무 빨리 진화해서 정확한 후속적인 표적치료제로도 그런 변화를 따라잡기기 어려울 수 있다. 이는 제방에 구멍이 나서 물이 세는 것을 소년이 자기 손가락으로 막았다는 동화와 같다고 멀카히-레비는 말했다. 결국은 물이 세는 모든 구멍을 막을 수는 없다고 그는 부언했다. 물이 세는 구멍을 막으면 막을수록 더 많은 구멍이 새로 생겨 헛수고만 하게 되는 것처럼 유전자의 변화만 뒤쫓아 다니면서 치료하는 헛수고를 하는 대신에 연구진은 새로운 돌연변이가 차례로 끝없이 생길 수 있는 것을 벗어나서 세포 메커니즘을 조사해보기로 결정했다.

전임상 연구와 임상 연구는 종양세포들이 여기에서 표적이 되는 BRAF 경로 같은 돌연변이가 된 키나제 경로를 억제하는 것을 우회해서 신속하게 진화하는 것을 변함없이 보여주고 있다고 이번 논문은 기술하고 있다. 그러나 연구 결과에 기초해서 우리는 이들 종양세포들이 의존하는 (완전히 다른 세포 과정인) 자식작용을 표적으로 삼으면 그런 내성을 극복해서 효과적으로 종양을 다시 통제하는 것이 가능할지도 모른다고 가정하고 있다고 계속해서 기술하고 있다.

환원하면 리자 로젠달의 종양이 BRAFV600E 돌연변이에 양성이고 이는 그 종양이 특별히 자식작용에 의존하는 것을 의미하는 것을 알고 또 관습적인 치료 대안이나 심지어 임상시험조차도 없는 것도 알고서, 연구진은 로젠달과 그녀의 아버지인 그레그와 협력해서 그녀의 치료에 자식작용을 억제하는 약인 클로로퀸을 추가했다. 2015년 9월에 이전의 표적치료제들이 더 이상 효과를 발휘하지 못했다고 그레그 로젠달은 말했다. 의사들은 리자가 1년도 못살 것으로 보았고 우리는 마지막 여행으로 조카들을 모두 데리고 알라스카로 갔는데 그 때 의사들이 클로로퀸을 포함하는 새로운 병용 치료법을 생각해내었다고 그레그는 덧붙여 말했다.

표적치료제에 클로로퀸 추가하여 종양의 자식작용 억제시켜 암 무력화
베무라페닙이 처음에는 효과가 있어서 리자의 암을 코너로 몰아붙였다. 그러나 그 후 암이 자식작용을 이용해서 궁지에서 벗어나는 방법을 터득했다. 이제 자식작용을 차단하는 클로로퀸이 추가되면서 베무라페닙이 다시 효과를 발휘하기 시작했다. 리자는 암이 갈수록 작아지고 그게 자신에게는 경이로운 일이라고 말했다. 멀카히-레비는 다음과 같이 말했다.
“우리는 이런 병용요법으로 환자 3명을 치료했고 3명이 모두 다 임상적인 이로움을 얻었다. 이는 정말 고무적이다. 실험적인 치료방법으로 때로는 이런 반응을 얻울 수가 없다. 리자에 추가해서 또 다른 환자가 2년 반 동안 이런 병용치료를 받았다. 그녀는 대학에 다니고 있는데 뛰어난 대학생으로 멋진 숙녀로 성장하고 있다. 만약 우리가 그녀에게 이런 병용치료를 하지 않았다면 이런 일은 일어나지 못했을 것이다.”

리자는 최근에 새로 휠체어를 구입해서 쇼핑센터에서 더 많을 시간을 보낼 수 있게 되었다. 그녀는 또 푸드 트럭이 있는 부근의 공원을 찾아가는 것을 더 쉽게 하기 위해 장애인용 스티커를 신청했다. 리자는 더 많이 외출하기를 원하고 있고 계속해서 좋은 삶의 질을 느껴보려고 한다고 멀카히-레비가 말했다.

환자들에게 이런 결과를 가져다주는 연구는 표적치료제에 자식작용 억제를 추가하는 것이 교모세포종이나 BRAF+ 암을 넘어서서 다른 암에도 도움이 될는지도 모로는 것을 암시하고 있다. 클로로퀸은 말라리아를 치료하는 안전하고 효과적이고 저렴한 약품이란 FDA의 승인을 이미 얻었기 때문에 BRAF+ 교모세포종과 여타 뇌종양 환자들의 표본을 더 크게 늘려서 자식작용 억제를 추가하는 것이 효과가 있는지를 신속하게 테스트하고 또 이 치료방법을 다른 돌연변이나 질병 부위로 확대해보는 것이 가능하다고 이번 논문은 지적하고 있다.

멀카히-레비가 실시한 이전의 연구들은 많은 암이 자식작용에 의존하지 않는 것을 보여주고 있다. 그러나 자식작용에 의존하는 암도 많이 있다. 자식작용을 억제하는 안전하고 간단한 약품이 이미 존재하고 있기 때문에 자식작용에 의존하는 암을 찾아내서 그런 암을 치료하는 치료법에 자식작용을 억제하는 클로로퀸을 추가하는 것이 단기간에 가능할 듯하다.

멀카히-레비는 다음과 같이 말했다.
“나는 정말로 환자에게 딱 맞는 맞춤 치료를 할 수 있기를 원한다. 나는 이게 당신에게 정말로 중요할 것으로 생각한다고 말하는 것을 좋아하고 다른 유전자 변형으로 힘을 얻는 암을 갖고 있는 다른 환자를 치료하는 것과 동일한 치료방법을 반드시 사용해야할 필요가 없다고 생각한다. 환자중심 치료는 개별적인 환자의 정보에 바탕을 두고 치료방법을 설계하는 것으로 정의할 수 있다. 그것은 교모세포종이 아니고 어떤 돌연변이일 수가 있고 돌연변이가 아니고 이전의 치료제의 어떤 패턴이나 내성일 수가 있다.”

리자 로젠달은 자신이 이런 치료에 선구자가 된 것은 정말로 운이 좋은 것으로 느끼고 있다고 말했다. 나는 이 치료법이 도움이 되기를 희망하고 있고 암 치료 과정에 사람들을 도와줄 것을 희망하며 그게 도움이 되기를 원한다고 리자는 부언했다.

(1) J. M Mulcahy-Levy et al., "Autophagy inhibition overcomes multiple mechanisms of resistance to BRAF inhibition in brain tumors" Elife. 2017 Jan 17;6. pii: e19671. doi: 10.7554/eLife.19671.
(2) Cancer News, January 20, 2017