타목시펜과 아로마타제 억제제, 3명 중 1명에게 효과 없는 이유

수술 후 유방암 재발률은 20% 정도이다. 런던의 임페리얼 대학과 밀라노의 유럽 종양학 연구소가 주도한 국제적인 연구진은 일부 유방 종양이 자신의 연료를 스스로 공급하는 쪽으로 진화해서 치료제를 무력화시켜버리는 것을 밝혔다.

유방암의 약 70%는 소위 말하는 에스트로겐 수용체 양성으로 이는 암세포가 호르몬인 에스트로겐에 대한 수용체를 갖고 있는 것을 의미한다. 바로 이 호르몬이 종양에 연료를 공급한다. 이런 유형의 암을 가진 환자들은 암의 재발을 막기 위해 수술 후에 2가지 약품 중 1가지를 제공받는다. 2가지 약품 중 1가지인 타목시펜은 에스트로겐이 암세포의 DNA에 달라붙는 것을 막아버리고, 아로마타제 억제제라는 또 다른 유형의 약품은 잔여 에스트토겐이 다른 조직에서 생산되는 것을 막아버린다.

아로마타제 억제제는 항상 폐경기를 거친 여성들에게 사용된다. 그들의 난소는 에스트로겐 생산을 중단했지만 아로마타제라는 효소에 의해 여전히 약간의 에스트로겐이 몇 가지 다른 조직에서 만들어진다. 아로마타제 억제제는 이 효소가 에스트로겐을 만드는 것을 막아버린다.

그러나 타목시펜과 아로마타제 억제제는 둘 다 환자 3명 중 약 1명에게는 효과가 없다. 과학자들은 종양이 어떤 방법으로 내성을 키운 것으로 추정했지만 어떻게 그렇게 되는지는 알지 못했다.

이번 연구에서 연구진은 아로마타제 억제제를 복용하는 환자 4명 당 1명에게는 종양이 암세포 내에 아로마타제 생산을 증가시킨 것을 발견했다. 이들 종양은 증폭이란 과정을 통해 아로마타제 유전자의 수를 증가시켜 그렇게 하는 듯했다. 이렇게 되면 암세포가 외부로부터 에스트로겐 공급을 받지 않아도 자기 자신의 에스트로겐을 효과적으로 만들 수 있게 된다고 논문의 공동 책임저자인 루카 막나니 박사가 설명했다.
“유방암 종양이 어떻게 아로마타제 억제게에 내성을 갖게 되는지를 우리가 최초로 발견했다. 이 약품은 종양의 연료 공급원인 에스트로겐을 차단해서 효과를 발휘하지만 암이 이에 적응해서 자기 자신의 연료 공급원을 만든다.”

타목시펜을 복용하는 환자들의 종양은 거의 모두 자신의 에스트로겐 공급을 늘리는 아로마타제의 생산을 증가시키지 않았다. 이제 연구진은 암세포가 어떻게 타목시펜에 내성을 갖게 되는지를 밝히는 추가적인 연구를 계획하고 있다.

이번 연구에서 연구진은 유방암이 재발해서 신체 전신으로 전이를 한 150명의 여성들로부터 채취한 종양 표본을 분석했다. 이들 여성들은 모두 밀라노에 있는 유럽 종양학 연구소에서 치료받았었다. 막나니 박사는 이렇게 말했다.
“아로마타제 억제제가 효과가 사라지면 많은 경우 의사들은 또 다른 유형의 아로마타제 억제제를 시도하게 될 것이다. 그러나 이번 연구는 만약 환자의 암이 자기 자신의 아로마타제를 만들기 시작했다면 2번째 약품도 소용이 없을 것을 시사한다. 이런 이유로 이런 환자들을 확인하는 테스트가 필요한 것이다. 그 때까지는 암이 재발하면 의사들은 종양의 표본을 2번째로 살펴보는 조직검사를 해볼 수밖에 없다. 지금은 환자들이 처음으로 진단을 받을 때 조직검사를 1번 받는 경우가 흔하다. 그러나 만약 암이 재발했을 때 2번째 조직검사를 받는다면 이는 암이 어떻게 진화했는지, 또 치료 대안은 어떤 것이 있는지에 대해 우리에게 중요한 정보를 제공해줄 것이다.”

막나니 박사는 이번 연구가 유방암이 재발하거나 전이한 환자에게 더 많은 대안을 마련해줄 수 있기를 희망했다. 그는 이렇게 말했다.
“일단 암이 전이하면 고칠 수가 없다. 그러나 너무 일찍 암과 싸우는 것을 포기하지 말자. 만약 우리가 2번째 조직검사를 한다면 우리는 어떤 치료약이 효과가 있을는지를 알아낼 수가 있다. 유방암의 약 반은 65세 이상의 여성에게서 진단되는데 이는 치료가 발전하면 우리가 암을 만성질환으로 만들어버려 환자가 정상적인 예상수명을 채울 수 있도록 할 수 있는 것을 의미한다.”

출처: L. Magnani et al., “Acquired CYP19A1 amplification is an early specific mechanism of aromatase inhibitor resistance in ERα metastatic breast cancer” Nat Genet. 2017 Jan 23. doi: 10.1038/ng.3773.