만성적인 시차증, 체중과 지방 증가→지방간→만성 염증→간암 진행

1980년 이후로 간암 중 가장 흔한 유형인 간세포암의 발병률이 거의 3배로 늘어났고 그 이유 중 하나가 비만과 관련된 간질환이다. 이제 베일러 의과대학 연구진은 생활양식의 다른 요인들이 어떻게 우리 건강에 영향을 미치는지를 연구하고 있다. 이들 연구진은 실험동물을 이용해서 반복적인 시차증이 비만과 관련된 간질환과 간암 발생 위험을 둘 다 증가시키는 것을 밝혔다.

간암이 전 세계적으로 증가하고 있고 인간을 대상으로 한 연구에서 우리는 환자들이 간경화와 같은 중간 단계를 거치지 않고 지방간에서 막 바로 간암으로 진행할 수 있는 것을 이제 관찰하고 있다고 부교수인 로닝 푸와 함께 이번 연구를 주도한 분자 세포 생물학 교수인 데이비드 무어가 말했다. 우리는 그런 연관성을 조사해보기 위해 동물 모델이 필요한 것을 알고 있고, 푸 교수의 실험실에서 실시한 연구들이 만성적인 시차증에 시달리는 실험동물이 비만한 사람의 경우와 아주 비슷한 방법으로 간암에 걸리는 것을 발견했다고 그는 설명했다.

우리가 빛에 노출되면 뇌에 있는 중심적인 생체시계가 재시동이 된다. 우리가 끊임없이 다른 타임존을 여행하거나 야간교대 근무를 하거나 혹은 잠 잘 시간에 잠을 자지 않으면 우리의 중심적인 생체시계가 만성적으로 교란이 된다. 이런 교란은 중심적인 시계가 조절하는 다른 조직에 있는 시계들에게로 확산된다.

매주 야간에 불을 켜고 끄는 시간을 변경해서 연구진은 건강한 먹이를 먹는 실험동물에게 만성적인 시차증의 효과를 재현했다. 연구진은 실험동물들이 체중과 지방이 늘어나고 지방간 질환이 생겨 만성적인 염증으로 진행해서 결국은 일부 실험동물에서 간암으로 진행하는 것을 발견했다. 시차증에 시달리는 실험동물들은 정상적인 간 대사 조절 능력을 상실했다. 이는 지방 증대를 포함할 뿐만 아니라 음식을 소화하는 데 도움을 주기 위해 간이 생산하는 담즙산의 생산도 증가시켰다. 이전의 연구들은 실험동물이나 인간에게 있어서 담즙산의 높은 수치를 간암과 연관지었다.

수면 교란하는 생활양식, 비만과 간 발생 위험과 연관

연구진은 생체시계 교란이 간의 답즙산 대사를 조절하는 것을 도와주는 2가지 핵 수용체를 활성화시키는 것을 발견했다. 간의 답즙산 수치를 정상적인 생리적 범위 내에 유지하는 FXR란 수용체가 결핍된 실험동물이 시차증에 시달리면 담즙산 수치가 더 높고 간암이 훨씬 더 많았다. 담즙산 분해를 조절하고 간암을 촉진하는 것으로 알려진 CAR이란 수용체가 결핍된 실험동물은 간암이 전혀 생기지 않았다. 이들 수용체는 인간에 있어서 비슷한 방법으로 작동한다. 베일러 의과대학 과학자들은 인간의 시차증을 직접적으로는 연구하지 않았다. 그러나 수면 교란이 인간에게 지방간 질환과 간암 발생 위험을 높인다는 증거가 있고 그들은 만성적인 시차증을 유발하는 생활양식의 변화가 인체의 내부 항상성을 교란하고 인간에게 간암 발생 위험을 높일 수 있을 것으로 가정했다.

최근의 연구들은 미국 인구의 80% 이상이 그들의 수면 스케줄을 만성적으로 교란할 수 있는 생활양식을 갖고 있는 것을 밝혔다고 푸 교수는 말했다. 이는 다른 선진국에서도 전염병 수준에 이르렀고 비만과 간 발생 위험 증가와 연관이 되어있다고 그는 부언했다. 연구진은 핵수용체와 상호 작용하는 약품들이 시차증이 간의 담즙산 수치에 영향을 미치는 것을 막아주는 데 도움이 될 수 있는지를 추가로 연구해보기 위해 자신들의 연구를 계속하기를 희망하고 있다. 그들의 궁극적인 목적은 그 약품들을 인간의 간암을 예방하는 전략으로 사용하는 것이다.

이번 연구는 우리가 이미 존재하던 몇 가지 실마리를 끌어모아 종합해서 이번 결론을 얻었다고 무어는 말했다. 우리는 대부분의 사람들이 만성적인 시차증이 간암을 유발할 정도로 충분하다는 말을 듣고 놀랄 것으로 생각하고 있다고 그는 덧붙여 말했다. 우리에게는 이번 연구결과가 이들 수용체에 대해 이미 우리가 알고 있었던 것과 맞아떨어지지만 이번 연구결과는 만성적인 생체시계 교란만으로도 이들 수용체의 기능에 이상이 생길 수 있는 것을 확실하게 보여주고 있다고 푸 교수는 말했다. 따라서 인체 내부의 생리적인 항상성을 유지하는 것이 간암을 억제하는 데 정말로 중요하다고 그는 부언했다.

출처: N. M. Kettner et al., "Circadian Homeostasis of Liver Metabolism Suppresses Hepatocarcinogenesis" Cell, DOI: //dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2016.10.007