암세포 먹이가 되는 글루코오스 없으면 다른 경로로 생존

암세포의 주목적은 우선 첫째로 자신이 의탁하고 있는 유기체의 건강을 망치는 한이 있어도 생존하는 것이다. 그렇게 하기 위해서 암세포는 글루코오스 수치가 아주 낮아도 계속 생존할 수 있는 능력 같은 것을 포함해서 건강한 세포가 갖고 있지 않는 기술로 무장하고 있다. 이것이 널리 사용되고 있는 신생혈관생성 억제제가 영양소, 특히 글루코오스를 공급하는 혈관의 생성을 방해해서 암세포를 아무리 굶겨보아도 흔히 암세포를 제거하는 데 실패하는 이유 중 하나일 것이다.

이제 스페인의 국립 암 연구센터(CNIO)의 연구진이 암 세포가 글루코오스가 없어도 생존할 수 있게 하는 핵심적인 생화학적 메커니즘을 확인했다. 특히 그들은 실제로 스위치같이 작동하는 일단의 단백질을 발견했다. 즉 먹이가 되는 글루코오스가 있으면 암세포가 특정한 생화학 경로를 이용해서 생존하고 계속 증식하지만 글루코오스가 없으면 그 스위치가 다른 경로로 연결시켜 암세포가 생존할 수 있게 해주는 것을 발견했다.

스페인 국립 암 연구센터(CNIO)의 연구원으로 논문의 저자 중 1명인 나빌 쥬데르는 암세포는 매우 영리해서 자신의 생존과 증식에 필수적인 통로가 막히면 새로운 통로를 열어서 어떤 스트레스에도 적응하고 생존하는데 이는 암세포가 아주 정교한 메커니즘을 개발해서 살아남는 방법을 익히기 때문이고 또 이로 인해 암을 완치하는 것이 아주 어려운 것이라고 설명했다.

암세포 글루코오스 감지 메커니즘 있어
이번 논문은 기본적인 것으로 현재로는 임상에 적응하기는 힘들다. 그러나 영향력이 큰 학술잡지에 게재되었다는 것이 관련 커뮤니티가 이번 논문을 퍼즐의 한 조각으로 간주하고 있는 것을 반증하고 있다. 연구진은 암세포가 어떤 혈관도 도달하기 힘든 종양 덩어리의 중심부에서 어떻게 생존해나가는지에 대해 한동안 궁금하게 생각했다. 또 근년에 가장 널리 사용되는 항암제인 신생혈관생성 억제제에 대한 내성을 이해하는 것도 절박한 일이었다. 신생혈관생성 억제제의 효과는 종양으로 통하는 혈관의 성장을 저지해서 암세포에 공급되는 영양소를 차단하는데 달려 있다.

암세포이든 아니든 간에 세포 속에서 일어나는 모든 일은 일련의 생화학적인 반응 즉 1개 단백질이 다른 분자가 추가되어 변형이 되고 그런 변화가 또 다른 단백질에 변화를 유발하는 데에 달려있다. 간단히 비유하면 이는 마치 스위치가 많은 회로와 같다. 쥬데르와 그의 동료들은 세포가 글루코오스가 있는지 없는지를 탐지해서 세포가 어떤 생화학적인 통로를 따라가야만 하는지를 결정해서 그들의 궁극적인 목적인 생존을 달성할 수 있도록 해주는 스위치 시스템을 확인했다.

이는 3가지 단백질 즉 스위치로 작동하는 URI 단백질과 OGT와 c-Myc로 구성된 정교한 시스템이다. c-Myc는 잘 알려진 종양 유전자로 세포 증식과 생존을 촉진한다. 그러나 쥬데르의 연구진은 c-Myc 단백질의 수치가 영양소 스트레스를 받고 있는 암 세포의 생존에 중요한 것을 발견했다.

연쇄작용의 순서는 다음과 같다. URI가 OGT 활동을 조절한다. OGT가 글루코오스를 감지하고 이용해서 C-Myc 수치를 조절한다. 글루코오스가 있으면 OGT가 글루코오스를 이용해서 C-Myc 수치를 안정시켜 종양 유전자로서 자신의 역할을 완수한다. 그러나 글루코오스가 없으면 세포는 글루코오스가 부족한 상황에 직면한다. URI가 OGT를 강력하게 억제해서 OGT의 활동을 감소시키고 그로인해 글루코오스 소모를 줄이도록 해준다. 결국 글루코오스가 없을 때는 세포의 생존이 암을 유발하는 활동을 하는 URI에 달려있게 되는 것이다.

이런 연구결과는 중요한 글루코오스 감지 메커니즘이 있는 것을 시사한다. 그 메커니즘은 URI가 OGT 활동을 조절해서 c-MYC 수치를 조절하는 가감저항기로 작동하고 이는 암세포가 심한 대사 스트레스를 견뎌내고 환경적인 도전으로 겪게 되는 선택 압력 하에서 살아남을 수 있도록 해주는 선택적인 특징을 부여하고 있다. 그 메커니즘이 종양발생에 전체적으로 중요할 수가 있고 글루코오스 결핍에 노출된 암세포가 어떻게 퇴보하지 않고 진행할 수 있는지를 설명하는 듯하다.

이런 연구결과는 확실한 전략으로 실제적으로 응용하기는 여전히 어렵다. 예를 들면 URI의 작용을 방해하는 것이 현재로는 불가능하다. URI는 그 기능이 아직 충분히 밝혀지지 않는 단백질로 쥬데르의 연구진은 계속해서 연구를 할 것이다.

출처: S. Burén et al., "Regulation of OGT by URI in Response to Glucose Confers c-MYC-Dependent Survival Mechanisms" Cancer Cell, 2016; 30(2):290–307