PI3K 억제제를 개발하는 것 개별적인 맞춤 암치료의 핵심
세포 신호 분자의 일종인 PI3K가 유방암이나 난소암이나 자궁내막암을 포함한 여러 가지 여성암과 관련이 있는 것으로 드러났다. 

하버드 의대 부설기관인 베스 이스라엘 디커네스 의료센터의 연구진이 실시한 최근의 연구는 암세포가 바이오매스(유기성 폐기물)와 에너지를 생산해서 번창할 수 있게 만들어주는 대사작용인 당분해에 PI3K가 관여하는 역할을 이해하도록 해준다. 이 연구결과는 암의 생존에 설탕이 중요한 것을 확인해주었고 PI3K 억제제를 암 표적치료제로 개발할 수 있는 필수적인 새로운 정보를 제공해주고 있다.

이 연구는 PI3K가 암세포의 구조와 암세포의 물질대사를 통합하는 최고 조정자인 것을 보여주고 있다고 논문의 교신 저자인 거버그 월프가 말했다. 월프는 베스 이스라엘 디커네스 의료센터의 암센터의 암전문의 겸 하버드 의대의 의학 부교수로 활동하고 있다. ‘설탕의 분해와 세포구조가 어떻게 통합이 되는가?’하는 질문은 놀라울 정도로 간단한 생물리학적 메커니즘 때문인 것으로 드러났다고 월프 교수는 말했다.

정상적인 세포에서는 외부로부터 들어오는 신호가 고도로 조직화 되어있고 유연한 세포의 뼈대인 세포골격을 활성화한다고 월프는 설명했다. 세포골격은 정적이지 않고 역동적인 섬유조직 덩어리로 세포의 형태를 유지하기 위해 에너지 분자인 ATP를 분해해서 끝없이 활동한다고 월프는 부언 설명했다. 그 섬유조직은 단백질인 악틴으로 구성되어 있는데 월프의 연구진은 암세포에서 그러하듯이 PI3K가 활성화되고 ATP 분해가 가속화되면 악틴 섬유조직이 분해되어 알돌라제란 효소를 방출하는 것을 발견했다.

그런데 이 효소들은 마치 새가 전화선에 앉아있는 것처럼 악틴 섬유조직 위에 앉아있는 것으로 드러났다고 월프는 말했다. 만약 전화선이 잘리면 새들이 날아가 버릴 것이고 그와 마찬가지로 악틴 섬유조직이 분해되면 알돌라제 효소도 떨어져 버리는데, 우리는 그렇게 떨어지는 과정이 알돌라제를 활성화하고 당분해를 촉진하는 것을 발견했다고 월프는 설명했다.

PI3K는 이번 논문의 공동 선임저자로 웨일 코넬 의과대학의 마이어 암센터 소장인 루이스 캔틀리 박사가 20년 전에 처음으로 발견했다. PI3K가 정상적으로 작동할 때는 성장, 운동성, 증식 및 분화를 포함한 세포의 핵심적인 기능을 PI3K 경로가 통제한다. 그러나 PI3K 경로가 과잉작동하면 유방암이나 난소암이나 자궁내막암을 유발할 수가 있다. 이런 연구결과를 근거로 PI3K 억제제를 개발하는 것이 개별적인 맞춤 암치료의 핵심이 되었다. 

PI3K를 억제하면 포도당 분해가 크게 억제된다고 월프는 설명했다. 암세포가 스스로 재생하려면 에너지뿐만 아니라 DNA와 단백질을 만드는 데 필요한 기초성분인 바이오매스를 생산해내는 설탕의 물질대사에 크게 의존하기 때문에 이는 암세포에게 각별히 중요하다고 월프는 덧붙여 설명했다. 

알돌라제 3탄소 기초성분, 종양 성장 가능한 새로운 바이오매스 출발점
효소의 연쇄증폭이 당분해를 촉진하지만 논문의 공동저자인 존 아사라 박사의 질량 분석을 이용한 집중적인 접근법이 알돌라제 효소가 PI3K 조절 기전의 결정적인 표적인 것을 찾아냈다. 알돌라제는 탄소 6개로 구성된 설탕을 분해해서 3탄소 분자 2개로 만들어버리기 때문에 당분해에 관여하는 다른 효소들과는 다르다고 월프는 말했다. 

이들 3탄소 기초성분들이 궁극적으로 세포분열과 종양 덩어리의 성장을 가능하게 해주는 새로운 바이오매스를 만들어내는 출발점이 될 수가 있다고 월프는 설명했다. 이 새로운 발견이 암세포의 모양과 형태와 그 물질대사 능력 간에 이전에는 알지 못했던 연관성이 있는 것을 파악할 수 있게 해주었다고 연구진은 말했다.

이는 오랫동안 암세포의 한 가지 특징으로 알려져 있고 사람들의 눈에 암세포가 변형되어 보이게 하는 성질을 갖고 있는 운동성이 높은 악틴이 실제로 암의 물질대사를 조절하는 데 주요한 역할을 수행하는 것을 보여주고 있어서 매우 중요한 발견이라고 이번 연구의 공동 선임저자인 루이스 캔틀리가 말했다. 

월프는 다음과 같이 말했다. 
“나는 의사이자 과학자로서 환자들의 임상적인 필요성에 따라 연구 과제를 설정한다. 여성들의 암 특히 전이성 유방암과 난소암 및 자궁내막암을 치료하는 새로운 치료법은 개발해야 할 필요성이 크다. 우리가 PI3K에 대한 연구를 계속할수록 이 경로만 차단하는 것이 암 성장을 저지하는 데 충분하지 않고, 종양세포의 물질대사를 효과적으로 차단하려면 PI3K 억제제를 다른 약품과 함께 병용해야 할 필요성이 있는 듯한 것이 분명해졌다. 이 새로운 발견들은 PI3K 억제제의 좋은 파트너가 될 수 있는 병용 치료제를 찾아내려는 우리의 노력에 필수적인 정보를 제공해주고 있다.”

설탕이 암의 성장과 생존에 필수적이라는 점에 주목해야 한다. 암을 예방하고 치료하려면 일차적으로 설탕부터 멀리해야 할 것이다.

출처: H. Hu et al., "Phosphoinositide 3-Kinase Regulates Glycolysis through Mobilization of Aldolase from the Actin Cytoskeleton" Cell. 2016 Jan 28;164(3):433-46.