미생물군, 아릴 탄화수소 수용체와 면역기능에 강력한 영향
장 건강을 촉진하는 것으로 여겨지는 박테리아의 일종인 유산균(락토바실러스)이 췌장 종양 환경에서 대식세포라 불리는 면역세포의 기능을 바꾸어 암 성장을 촉진할 수 있다는 연구 결과가 나왔다.

토론토 대학교의 테머티 의과 대학의 면역학 교수 겸 대학 건강 네트워크(UHN)의 암 센터의 선임 과학자인 트레이시 맥가하는 다음과 같이 설명했다. “대부분의 연구는 미생물군과 암 결과 간의 긍정적인 상관관계에 초점을 맞춘다. 이 연구는 미생물군과 암의 부정적인 상관관계에 초점을 맞추었고, 어떤 상황에서는 미생물군의 구성이 부정적인 영향을 미칠 수도 있다는 것을 시사한다.”

대식세포는 조직에 상주하는 면역세포로 종양 성장과 전이에 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨지고 있다. 연구진은 유산균이 식물성이나 동물성 식품의 단백질에 들어있는 필수 아미노산인 식이성 트립토판을 대사시켜 대식세포의 기능에 영향을 미치는 것을 밝혔다.

미생물의 트립토판 대사로 생기는 대사산물의 일종인 인돌은 - 유전자 발현을 조절하는 1가지 단백질인 - 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 활성화시키고 인체의 다른 부위들에서 유익한 염증과 면역 억제를 둘 다 가능하게 해준다. 대식세포에서 아릴 탄화수소 수용체를 제거하거나 억제하면 췌장암 성장이 감소되고 치료에 더 민감해지고 염증성 T세포의 수가 증가하는 것을 연구진은 발견했다. 아릴 탄화수소 수용체가 활성화되면 유익한 영향을 방해하는 것이다.

아릴 탄화수소 수용체와 염증, 암 성장 가능하게 할 수 있어
맥가하는 미생물군이 아릴 탄화수소 수용체와 면역기능에 강력한 영향을 미치는 것을 확인하고는 놀랐다고 말했다. 그는 다음과 같이 말했다. “우리는 처음에는 미생물군에 대해서는 생각도 하지 않았었다. 우리는 그저 종양 환경의 1가지 요인으로 아릴 탄화수소 수용체에 관심이 있었을 뿐이다. 그런데 우리가 아릴 탄화수소 수용체를 활성화할 수 있는 유전자를 차단하자 아무런 영향을 미치지 않았다. 그래서 연구진은 부분적으로는 이전의 연구들이 박테리아가 아릴 탄화수소 수용체의 활동과 관련이 있고 염증을 감소시키는 것으로 밝혀졌기 때문에 유산균을 살펴보게 되었다. 아릴 탄화수소 수용체와 염증은 둘 다 암 성장을 가능하게 할 수 있다.”

연구진은 췌장암 수술용 모델로 생쥐를 대상으로 박테리아(유산균)의 영향을 테스트해보았다. 토론토 대학교의 무균 동물 시설에서 면역학 교수인 다나 필포트와 공동으로 연구를 했다. 연구진은 또 개별적인 세포에 대한 유전체 단위 데이터를 제공하는 기술인 단일 세포 분석을 실시했다. 맥가하는 다음과 같이 말했다. “이 기술은 당시에는 새로운 것이었지만 우리가 대식세포와 다른 면역세포들의 유전자 발현 패턴에서 개체군의 반응을 살펴보고 이들 세포 주변에서 어떤 일이 일어나는지를 살펴보는데 아주 귀중했다.”

그 다음에 연구진은 아릴 탄화수소 수용체의 높은 발현이 병의 진행이나 면역 억제나 환자의 생존율과 관련이 있는지를 밝히기 위해서 조직 표본과 인간 시험에서 얻은 데이터를 사용했다.

췌장암은 치료가 어려운 것으로 악명이 높다. 캐나다에서는 비교적 드문데도 불구하고 3번째로 치명적인 암이고, 지난 30년 동안 다른 암에서 흔한 생존율 개선은 췌장암 환자들에게서는 볼 수가 없었다.

더 효과적인 치료의 절박한 필요성을 다루는 데 도움을 주기 위해 맥가바는 대학 건강 네트워크의 임상 과학자들과 함께 PASS-01이라고 부르는 임상시험을 실시하고 있다. 이 연구는 캐나다의 다른 암 센터와 미국의 암 센터들과 실시하는 공동연구로 그 목표는 항암 화학요법에 대한 환자의 반응에 대해 개인맞춤형 예보 신호를 찾아내는 것이다.

연구진은 유산균이 풍부한지의 여부, 유산균이 치료 반응과 상관관계가 있는지 여부, 환자의 생존율, 유산균이 종양 환경에서 어떻게 행동하는지를 자신들이 관찰한 것을 살펴보기 위해 화학요법 치료 전과 후에 대변 표본을 수거할 것이다. 중개 연구에 연루된 기초 과학자로서 이는 흥미진진하고 이번 연구에 의사과학자들이 흥미를 갖는 것을 보는 것이 기쁘다고 맥가바는 말했다. 자신의 실험실은 더 장기적으로는 면역세포가 미생물군과 어떻게 상호작용하는지를 더 깊이 이해하기 위해 연구를 할 것이라고 그는 부언했다.

바라는 것은 - 장내 박테리아가 복잡하고 다양해서 진척이 되지 않고 있는 - 대변 미생물군 이식과 같은 유망한 요법을 개선하거나 혹은 새로운 접근법을 시도하는 것이다. 맥가바는 이렇게 말했다. “미생물 대사산물에 대한 면역반응을 정확하게 표적으로 삼는 방법을 통해 미생물군을 조작할 필요성을 회피하는 것이 가능할 수도 있을 것이다. 그것이 우리가 모색해볼 수 있는 새로운 방향이 될 것이다.”

참조:
K. Hezaveh et al., “Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity” Immunity, 2022; 55 (2): 324-340 DOI: 10.1016/j.immuni.2022.01.006