건강한 세포는 두고 암세포만 표적으로 파괴하는 종양 용해 바이러스
전 세계가 여전히 파괴적인 팬데믹의 와중에 있기 때문에 바이러스는 극복해야 할 적이 아닌 다른 것으로 생각하기 힘들다.

그러나 최근에 발표된 총설논문에서 마스무두르 라만과 그랜트 맥패든은 치명적인 질병을 유발하기보다는 오히려 그것과 대적해 싸우는 바이러스에 대해 설명했다. 그런 종양 용해 바이러스는 건강한 세포는 건드리지 않고 그대로 두면서 암세포를 표적으로 삼아 파괴하는 놀랄만한 능력을 갖고 있다.

종양 용해 바이러스요법 분야는 임상시험 데이터가 축적되고 감독기관의 승인도 계속 늘어나면서 오늘날 빠르게 발전하고 있다고 맥패든은 말했다. 라만은 애리조나 주립 대학교의 바이오디자인 면역치료-백신-바이러스요법 센터의 연구원이다. 맥패든은 종양 용해 바이러스 분야의 선구자로 바이오디자인 센터의 소장이다.

바이러스가 비록 생물과 무생물의 경계선 어디엔가 있는 어렴풋한 세계에 살고 있긴 하지만 바이러스는 지구상에서 가장 많은 생물체로 다른 모든 생명체를 합한 것보다도 수효가 훨씬 더 많다. 바이러스는 동물, 식물, 박테리아, 균류를 포함한 모든 세포성 생명체를 감염시킨다. 심각한 질병을 유발하는 것으로 악명이 높지만 바이러스는 또 진화하는 생태계에서 지극히 중요한 역할을 수행한다. 그런 현상을 과학자들이 이제야 겨우 알아차리기 시작했다.

바이러스는 대충 유기체를 선택해서 감염시키는 (전문적인) 스페셜리스트와 더 무차별적으로 유기체를 표적으로 삼아 침입하는 (일반적인) 제너럴리스트로 구분할 수가 있다. 종양 용해 바이러스는 스페셜리스트의 범주에 더 가깝다. 포유동물의 정상적인 세포에 대해서는 거의 혹은 전혀 위험이 되지 않지만 암과 관련이 있는 악성세포에 대해서는 사나운 암살자가 될 수 있다.

종양 용해 바이러스, 무력화된 면역체계에 경보 암 존재 알려줘
암은 전 세계적으로 여전히 주요한 살인마로 미국 암 협회에 의하면 2021년에 미국에서만 190만 건이 발생하고 608,570명이 사망할 것으로 예상된다고 한다. 암을 죽이는 종양 용해 바이러스의 발견은 건강한 세포와 조직에는 해를 입히지 않으면서 암은 박멸하는 쉽지 않은 목표를 달성할지도 모르는 암 치료법들을 개발할 수 있는 새로운 길을 열었다.

종양 용해 바이러스가 자연에 존재한다는 최초의 단서는 의사들이 미생물(병균)에 감염된 암 환자들에게서 어떤 암이 퇴행하는 것을 발견한 100년 전에 포착되었다. 일례로 19세기 말경에 염증에 수반해서 나타나는 독감 같은 질병의 영향으로 백혈병이 퇴행하는 것으로 보고되어서, 바이러스가 암을 방해하는 것과 직접적으로 관련되었다.

오늘날에는 다양한 종양 용해 바이러스들이 암 치료를 위해 연구되고 있다. 많은 종양 용해 바이러스가 악성 세포들을 직접적으로 공격해서 죽일 수 있지만 그런 박테리아들의 일차적인 강점은 활동하지 않거나 무력화된 면역체계에 경보를 울려서 암이 존재하는 것을 알려주는 능력이다. 성공적인 경우 종양 용해 바이러스가 환자 자신의 세포 감시병이 낯선 병원체를 파괴하는 것처럼 암을 찾아내어 파괴하도록 해버린다.

맥패든과 라만을 포함한 연구가들은 암 세포에 대한 종양 용해 바이러스의 치사성과 면역체계를 자극하는 능력을 높이기 위해 종양 용해 바이러스를 조작할 줄 안다. 그렇게 바이러스의 유전자를 조작하는데 사용하는 2가지 주요한 방법이 녹아웃(knockout) 방법과 녹인(knock-in) 방법이다.

녹아웃(knockout)은 환자에게 바이러스를 집어넣기 전에 바이러스의 유전자를 제거하는 것을 의미한다. 녹인(knock-in) 방법은 자연적으로 생기는 종양 용해 바이러스에 (다른 유기체의 게놈에 인위적으로 삽입한 유전자인) 이식 유전자라는 새로운 유전자를 삽입하는 것과 관련이 있다.

바이오디자인 연구소에서 맥패든과 라만과 그들의 동료들은 상당히 유망한 한 가지 종양 용해 바이러스인 점액종 바이러스를 갖고 연구를 한다. 점액종 바이러스는 폭스바이러스로 알려진 바이러스과에 속한다. 점액종 바이러스는 유럽산 토끼에게 점액종이라는 공격적인 질병을 유발하는데, 거의 100% 치명적이다.

배양한 암세포에 투여하면 점액종 바이러스는 암세포들을 공격해서 죽인다. 그러나 점액종 바이러스는 인간의 비암성 세포나 혹은 토끼 이외의 다른 동물의 세포에게는 완전히 무해하다. 점액종 바이러스는 DNA의 구성이 이중나선인 폭스바이러스이다. 이 거대한 바이러스 집단의 다른 대부분의 바이러스와 마찬가지로 점액종 바이러스는 171개 바이러스 유전자를 암호화하는, 16만 개가 넘는 유전자 염기쌍으로 구성된 비교적 큰 게놈을 갖고 있다.

유전자 교정 가능한 큰 게놈 갖고 있는 점액종 바이러스
점액종 바이러스 같은 바이러스가 종양 용해 바이러스요법의 매력적인 후보가 되는 한 가지 이유는 유전자 교정을 사용해서 개선할 여지가 있는 큰 게놈을 갖고 있기 때문이다. 점액종 바이러스에 대한 변형이 바이러스에 감염된 세포가 자살하는 것을 늦추거나 막아주는 바이러스 유전자를 제거하는 것과 관련이 있다. 세포 자살은 감염된 유기체가 자신의 몸 전체로 바이러스가 퍼지는 것을 제한하기 위해 시도하는 1가지 방법이다.

종양 용해 바이러스에서 사망 조절 유전자들을 제거하는 것은 암 세포를 죽이고 종양에 있는 항원을 더 효과적으로 노출시키는 능력을 개선해서, 면역체계로부터 더 강력한 항종양 반응을 촉발할 수가 있다. 이식 유전자를 또 다르게 교정하면 숨어있는 면역체계에 반응하지 않는 암들을 쉽게 파괴되는 면역체계에 반응하는 암으로 바꾸어서, 종양 용해 바이러스가 면역체계 세포들을 동원해서 종양을 인식하고 표적으로 삼는 능력을 더 개선할 수 있다.

종양 용해 바이러스요법이 직면한 한 가지 난제는 암이 있는 부위로 바이러스를 투입하는 것이다. 어떤 경우에는 암 부위에 바이러스를 바로 주입할 수가 있다. 그러나 기관이나 조직에 숨겨진 암들의 경우에는 혈류를 통해 적당한 장소로 바이러스를 호송할 필요가 있다. 그 일은 암까지 바이러스를 운반하는 운송 세포를 사용해서 달성할 수가 있다.

많은 유형의 운송 세포가 그런 목적에 사용하기 위해 연구되고 있다. 때로는 종양 용해 바이러스가 운송 세포들을 감염시킨 후에 그 세포의 내부에 침투해서 자리를 잡는다. 또 다른 경우에는 종양 용해 바이러스가 운송 세포의 표면에 부착된다. 어떤 경우든 이제는 바이러스가 암으로 이동할 수 있는 수단을 갖게 되어서, 암을 공격하고 면역체계를 자극할 수 있게 되는 것이다.

여러 가지 종양 용해 바이러스와 치료를 받을 암의 유형에 따라 상이한 유형의 운송 세포를 사용하는 것이 적절하다. 활발하게 연구되고 있는 많은 운송 세포 중에는 환자로부터 유래하는 중간엽 줄기세포(MSC)가 있다. 이 줄기세포가 종양 용해 바이러스의 항종양 성질을 개선할지도 모른다.

관문억제제 면역치료법과 병용
종양 용해 바이러스의 최대한의 잠재력은 방사선이나 화학요법이나 여러 종류의 면역치료법과 같은 기존의 치료법과 병용될 때 발휘되는 것은 거의 확실하다. 가장 유망한 새로운 치료법 중 하나가 소위 관문억제제를 사용하는 면역치료 방법이다. (면역)관문 단백질들은 면역체계의 T 세포들이 생산한다. 이들 조절 물질은 장기적으로 건강한 세포와 조직을 손상할 수 있는 면역체계의 과잉반응을 막는 작용을 한다. 암은 흔히 이 시스템을 활용해서, 면역체계의 공격으로부터 자신을 보호하기 위해 관문 단백질을 이용한다.

관문 억제제는 면역체계를 다시 작동시켜 T 세포나 다른 면역 구성요소들이 암을 맹렬하게 공격하도록 할 수가 있다. 맥패든은 이렇게 말했다. “환자들이 관문 억제제에 반응을 하면 흔히 마술과 같다. 종양이 엄청나게 퇴행하고 장기간 무진행 생존을 하게 된다.”

라만은 경고를 하면서 다음과 같이 동의했다. “면역관문 억제제 같은 새로운 방법들은 종양 부담을 줄이고 생존율을 개선하는 데 아주 효과적이지만 10~20%밖에 되지 않는 아주 작은 수의 환자들에게만 효과가 있다.”

반응을 보이는 환자와 반응을 보이지 않는 환자 간의 원인불명의 차이점은 전자가 암에 대해 처음에 면역반응을 보였지만 그게 억제되어버린 것이라고 연구진은 추정했다. 이 경우에는 관문 억제제로 억제를 제거하는 것이 면역체계를 다시 활성화시켜 제 구실을 하도록 만들 수 있게 된다.

이와 달리 반응이 없는 환자들은 결코 적절한 면역반응을 발휘한 적이 없어서 관문 억제제가 다시 활성화시킬 것이 아예 없는 것이 된다. 맥패든은 다음과 같이 설명했다. “우리는 만약 종양 부위에 감염이 생기면 종양과 바이러스에 대해 동시에 새로운 종류의 면역반응을 유발할 수 있는 것으로 믿고 있다. 그런 새로운 면역반응이 더 많은 환자가 관문 억제제 같은 면역치료법에 민감해지도록 만들어줄 것을 우리는 희망한다.”

지금까지 전 세계적으로 단지 4개의 종양 용해 바이러스가 임상시험에 사용되도록 승인되었지만, 이 분야가 빠르게 발전하면서 점액종 바이러스를 포함해서 더 많은 종양 용해 바이러스가 전임상 시험에서 사용되고 있다. 맥패든은 점액종 바이러스의 암과 싸우는 잠재력을 더 깊이 연구하기 위해서 최근에 온코믹스 요법(Oncomyx Therapeutics)이란 회사를 설립했다.

참조: M. M. Rahman & G. McFadden “Oncolytic Viruses: Newest Frontier for Cancer Immunotherapy” Cancers (Basel). 2021 Oct 29;13(21):5452. doi: 10.3390/cancers13215452.