라파마이신, 세포 노화 일으키는 염증반응 선별적으로 차단한다
라파마이신을 간헐적으로 복용하면 세포가 여러 가지 항암제를 포함한 DNA 손상 물질에 반응해서 분열을 멈추어버리는 현상인 세포 노화를 수반하는 연쇄적인 염증반응을 선별적으로 차단한다. 이 연구결과는 염증 고리는 일단 교란이 되면 다시 복구되는데 시간이 걸려서 간헐적인 복용이 라파마이신의 효과를 거둘 수 있는 방법이 될 수 있는 것을 보여준다. 라파마이신은 FDA가 승인한 약품으로 동물연구에서 안전성에는 별 문제가 없으면서 실험동물의 수명과 건강수명을 늘려주는 것으로 드러났다. 라파마이신은 신장 이식 후에 처음으로 사용하는 면역 조절제이다.

우리는 이 연구결과가 암을 포함해서 노화와 관계가 있는 질병들을 치료하는 패러다임을 바꾸어줄 것으로 생각한다고 이번 연구의 선임 과학자인 주디트 캄피시 교수가 말했다. 한평생 동안 매일같이 부작용이 있는 약을 복용하는 대신에 1~2년마다 한번씩 하루 이틀이나 혹은 한두 주일 동안만 알약을 복용하면 되는 것을 상상해보라고 그녀는 부언했다.

박사 후 연구원인 레미-마틴 라베르지 박사가 주도한 캄피시의 연구진은 프레드 허친슨 암 연구소의 피터 넬슨 박사와 버크 연구소의 판카지 카파히 박사가 주도하는 연구진과 협력했다. 그들은 시험실과 동물연구에서 라파마이신이 성장을 촉진하는 mTOR 경로를 억제해서 노화 세포로부터 염증성 사이토카인이 분비되는 것을 감소시키는 것을 밝혔다. 연구진은 DNA를 손상하는 항암제로 전립선암에 걸린 실험동물을 치료한 후 라파마이신을 투여했다.

노쇠와 관련이 있는 염증 고리를 설명하면서 캄피시는 이 연구결과가 현재의 암환자 치료에 영향을 미칠 수 있을 것이라고 말했다. DNA를 손상하는 항암화학요법은 종양과 그 미세환경에 노쇠를 유발한다. 종양이 줄어들지만 인접한 조직 환경은 염증을 일으키게 된다. 염증이 생긴 그런 세포들이 방출하는 신호가 잔존하는 암세포가 다시 성장하도록 촉진하는 것으로 우리는 생각하고 있다고 그녀는 부언했다.

라파마이신 실험동물의 종양 세포 재발 능력 억제해
실험동물의 경우 라파마이신이 종양 세포의 재발 능력을 억제했다고 그녀는 말했다. 가장 중요한 것은 이번 연구결과가 왜 라파마이신이 암 치료제로 들쭉날쭉한 결과를 발휘하는지를 설명하는 데 도움이 될지도 모른다는 점이라고 캄파시는 설명했다. 암 성장을 중단시키기 위해 환자들에게 라파마이신을 투여하고 있지만 우리는 라파마이신이 염증으로 유발된 종양에도 효과가 있을 것으로 생각하고 있다고 그녀는 말했다. 효과를 볼 가능성이 가장 큰 개체군을 대상으로 테스해볼 필요가 있다고 부언했다.

시애틀의 프레드 허친슨 암 연구센터의 인간 생물학/공중보건학부의 일원인 넬슨은 바로 그런 일을 하기를 희망하고 있다. 그는 표준 치료법과 함께 라파마이신을 이용한 임상시험을 계획하고 있다. 항암제에 목욕을 한 정상적인 세포에서 일어나는 손상 반응을 차단하면 그게 궤도를 이탈한 암세포나 잠복중인 암세포가 증식하게 되는 것을 억제하는 수단이 될 수가 있을 것이라고 그는 말했다. 우리는 선별한 환자들을 대상으로 이를 테스해보기를 원한다고 그는 부언했다.

이런 발견들은 노화와 종양 성장 두 가지에 적용할 수 있는 듯하다고 듀크 대학교 의대의 노화 및 인간개발 연구센터 소장인 하비 코헨은 말했다. 노화와 함께 나타나는 암 발생이 증가하는 것은 노화로 활성화되는 염증 때문인 것으로 추정된다고 코헨 박사는 부언했다. 그의 연구 프로그램에는 노인의 암과 기능 저하를 유발하는 분자경로에 관한 연구가 포함되어있다. 이번 연구가 실험동물을 대상으로 이루어졌지만 인간을 대상으로 조기에 임상시험을 할 수 있는 여건을 만들었다고 그는 말했다. 염증은 거의 모든 종양 발생에 관여하고 일부 암은 다른 암보다 염증이 더 심하다. 라파마이신이 그런 종양과 그 주변 조직에 어떤 영향을 미칠는지를 살펴보는 것이 흥미로울 것이라고 그는 부언했다.

라베르지는 간헐적인 복용이 패러다임을 바꿀 가능성이 있는 것은 라파마이신으로 단기간 치료한 후에 염증 고리가 형성되고 다시 복구되는데 시간이 걸린다는 사실에 근거하고 있다고 말했다. 염증 고리는 노화 관련 표현형(SASP)이 부추긴다. 라파마이신은 인터류킨-1 알파라는 단백질의 생산을 차단하고 이는 다시 잘 알려진 염증성 사이토카인인 인터류킨-6을 전사 단계에서 억제하고 그로인해 인터류킨-6의 생산이 차단된다고 라베르지는 설명했다. 염증 고리는 세포과정의 깊숙한 단계에서 작용하기 때문에 그게 다시 시작하려면 더 많은 시간이 걸리게 된다고 그는 말했다.

그는 또 라파마이신으로 치료하는 것이 노화 관련 표현형(SASP)에 선별적으로 영향을 미쳐서 상처 치유에 필수적인 인자들의 기능을 보존하고 있는 것을 지적했다. 라파마이신으로 치료하는 것이 세련된 해결책이다. 마치 작은 망치로 문제를 유발하는 것만 골라서 섬세하게 제거하는 것과 같다. 우리는 그런 식으로 문제를 제거했고 그런 문제는 장기간 재발하지 않아서 실험동물의 건강에 충분한 도움이 되었다고 그는 말했다.

라파마이신 장기간 복용시 부작용 우려
라파마이신을 연구하는 과학자들이 노인들의 질병을 저지하는 방법을 찾고 있기 때문에 이번 연구는 그런 과학자들 사이에 노화 연구 분야에 대한 관심을 불러일으킬 것으로 예상된다. 라파마이신은 신장 이식 후에 처음으로 사용하는 면역 조절제이다. 작년에 임상시험에서 독감 백신에 대한 노인들의 반응을 개선시킨 이 약품에 대해 관심이 높지만 특히 장기간 사용할 때 생기는 부작용에 대한 우려도 있다. 라파마이신은 환자들이 일부 기회감염에 걸리기 쉽도록 만들고 제2형 당뇨병을 유발할 수 있는 고혈당증과도 관련이 있고 심장질환을 조장하는 중성지방의 수치를 높이는 것과도 관련이 있다.

라파마이신으로 mTOR 경로를 억제하면 왜 실험동물의 수명과 건강수명이 늘어나는지를 우리는 아직도 확실하게 알지 못하고 있는데, 이번 연구는 그런 의문을 풀어주는 데 도움이 된다고 캄피시는 말했다. 실험동물들은 전반적인 염증이 적기 때문에 더 오래 사는 듯 하고 아마도 라파마이신을 간헐적으로 복용하는 것이 사람들에게 더 광범하게 사용하는 것을 가능하게 만들어줄 것이라고 그는 부언했다.

출처: R. M. Laberge et al., "MTOR regulates the pro-tumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation" Nat Cell Biol. 2015 Jul 6. doi: 10.1038/ncb3195.